急性肾脏病的前世今生上 [复制链接]

急性肾脏病的概念进展和术语演变(上)

翻译：彭伟华，编辑：王玉康

摘要

在过去的十年里，随着对流行病学、病理生理学和生物标志物的认识不断增加，我们对急性肾功能不全和损害及其与后续慢性肾脏病关系的理解也在逐渐加深。急性肾损伤（AKI）的概念依赖于已建立但仍有缺陷的溶质清除生物标志物水平（血清肌酐水平和尿量），这一概念受到了肾小管应激和/或损害新生标志物的挑战。一些新的生物标志物的表达先于常规生物标志物的变化，它们可以增加对AKI的预测能力，因此可以提高AKI定义的临床准确性。此外，在AKI的临床和流行病学框架内考虑AKI的复发、持续时间及存在进展至慢性肾脏病的可能，就有必要引出急性肾脏病的概念。我们需要对急性肾功能受损综合征和急性肾损伤综合征进行新的定义。

前言

从20世纪的最后25年开始，我们有效识别并管理许多急性轻症疾病以避免严重器官损伤的能力不断提高，这些进步极大地改变了临床诊疗，并促进了新疗法的出现。同样的，在以前，急性肾脏病（AKD）仅在严重到需要体外治疗（即肾脏替代治疗，RRT）时才被认识到，但现在急性肾脏损伤（AKI）的概念也纳入了不太严重的肾脏功能受损（impairment）。现代医学经历了前所未有的从早期致命条件下的生存，到由于重症管理、手术及麻醉措施的进步，从而使得病人在灾难性疾病和创伤中存活下来的全过程。不幸的是，这种改善伴随着急性器官功能不全（dysfunction）发生率的增加，超过一半的重症监护患者患有或进展至AKI。AKI患者通常会好转，但通常不会痊愈，最终可能会发展为慢性肾脏病（CKD）。

补充表1KDIGO有关AKI的诊断标准

自年发表了KDIGO标准（补充表1）以来，我们对AKI流行病学、病理生理学和诊断检测的理解取得了实质性进展，也引发了越来越多的争议。一方面，AKI标准仍然有效和有用，还没有出现可接受的更优的替代方案；但另一方面，这些标准有明确且严重的局限性，应该加以解决。本文探讨了更新AKI分类标准的优缺点，并考虑了在不久的将来可能发生的新变化；本文还针对许多与AKI当前概念框架相关的复杂问题以及促使我们对AKI及其与CKD关系理解的相关知识空白进行深入探讨。

AKI的分类

当前AKI的分类系统使我们对其流行病学的理解取得了重要进展。在年出版“风险（risk）、损伤（injury）、衰竭（failure）、损失（loss）和终末期肾病（endstage）标准（RIFLE）”之前，人们对AKI（当时称为急性肾衰竭，failure）的流行病学知之甚少，也没有可靠的发病率和患病率估计数据。随后在年有人提出了对上述标准的修订，并于年被纳入KDIGO指南，这一定程度上扩大了AKI的诊断标准，使成人和儿童的标准相一致。这些标准使得对全世界每年AKI发病率的估算成为可能。据估计，每人中就有40例AKI患者。

AKI并不等同于急性肾小管坏死或急性肾衰竭，因为AKI这个术语涵盖了整个急性肾脏病综合征的范畴，其跨度从肾功能的微小变化到需RRT不等。重要的是，肾衰竭这一术语经常将急性和慢性疾病混为一谈，而AKI标准是针对存在或不存在潜在慢性肾脏病时功能的急性变化而言的。提高AKI的定义标准以解释这种综合征的不同表现是非常重要的，因为即使住院患者肾功能的微小变化也与短期甚至长期结果的显著改变有关。此外，如脓*症相关的器官衰竭评估（SOFA）等临床严重程度评分会根据血清肌酐水平匹配肾脏评分，而不考虑基线功能（甚至不考虑年龄或性别对正常肌酐水平的影响）。这些评分可能与死亡风险增加相关，但它们不能对急性肾功能不全（dysfunction）进行量化。因此，准确的AKI严重程度分期不仅对肾脏病学很重要，对AKI最常见且直接影响基础疾病的其他临床疾病专业（如脓*症、心力衰竭和肝病等）也十分关键。

当前AKI标准中最迫切需要的改变涉及到肾损害（damage）与功能（function）改变的综合测量，类似于当前CKD的分类标准，因为损害可能在没有功能改变的情况下就已经发生，而功能改变也可能在没有损害的情况下发生。目前肾功能比肾损害更容易监测，目前已成为AKI诊断标准的基础。重要的是，AKI诊断技术的未来进展将影响AKI的概念发展。如果诊断检测（包括成像和组织学）可以在没有肾损害的情况下确定肾功能受损（impairment）的AKI阶段，那么，使用“损伤（injury）”一词可能就不再合理。年KDIGO指南为这种情况提出了一个解决方案，将AKI的缩写定义为急性肾损伤（injury）或急性肾功能受损（impairment）。因此，AKI概念的未来变化应该能够区分损伤和功能受损。

表1AKI分期的潜在生物标志物

在CKD中，除了通过估计或测量的肾小球滤过率（GFR）来评估肾功能之外，还可以使用肾脏结构损害的标志物来评估疾病的严重程度和进展，如尿白蛋白/肌酐比（UACR）。对于AKI患者，哪些生物标志物可用于此目的，应何时进行测量，又需要什么样的临界值？这些问题仍不清楚，需要进一步研究（表1）。值得注意的是，可以预测功能变化的生物标志物可能无法量化肾损害。

与其他急性疾病的分期相似，目前的AKI标准没有考虑功能不全和/或损害的持续时间。持续性AKD、复发性AKD和可疑AKD（下面将详细讨论）等术语可以用来描述AKI的持续时间。一些研究人员认为，AKI的病因也应包括在其定义标准中，因为其复杂程度可能会明显不同，除非有证据表明肾脏的功能不全或损害是由某一特定伤害（insult）引起而非其他。

急性肾功能不全和急性肾损害

与其他器官类似，肾功能和结构的变化可能源于生理性的或病理性的因素（图1）。

图1肾脏结构和功能改变

各种生理和/或病理变化决定了肾脏结构和功能改变的性质和严重程度。影响肾脏结构和功能的个体情况（如脓*症或心力衰竭）可能涉及不同的机制，可能不会在同一时间范围内发生。DAMPs，损害相关分子模式；PAMPs，病原体相关分子模式。

本文在AKI的背景下为两个关键术语-功能不全（dysfunction）和损害（damage）-提出以下概念框架。

肾功能不全

肾脏有许多功能，从内分泌（促红细胞生成素的产生）到调节代谢（酸碱、液体和电解质代谢）等。然而，在AKI的整个过程中，只有小分子（即尿素和肌酐）的清除率（这是GFR的替代指标）被例行量化和监测。不幸的是，即使这种方法也不像看起来那么简单。首先，由于机体代谢需求的变化，即使在非疾病状态，GFR也会发生变化。例如，GFR随着蛋白质负荷的增加而增加，随着禁食而减少，循环血容量下降时GFR也会相应减少以保持血管内容量等。因此，GFR因饮食以及药物暴露或生理条件（包括妊娠）而异，但这种适当的生理反应不应被归类为肾功能不全。无论出于何种原因，心输出量减少后，GFR也随之减少。尽管这种反应可能随后会变得不适应，但它也可能是适应性的，特别是在早期阶段。最后，GFR的临床替代标志物是血清肌酐，但血清肌酐浓度仅在GFR大量丢失（~50%）时才显著改变，并受多种混杂因素的影响，如肌肉质量、肌肉损伤、肌酐合成和肾小管分泌等。然而，我们仍然将AKI的定义建立在一周内血清肌酐增加大于50%或绝对值增加大于26mmol/L/48h的基础之上。

当前AKI定义的另一个关键组成部分是少尿。然而，和肌酐变化类似，少尿和肌酐都是肾功能不全的不敏感标志物，尽管我们想同时使用两者来提高诊断的敏感性和特异性。对于重症患者，即使是4小时的少尿，对随后以肌酐变化为标准的AKI诊断的敏感性也仅有50%。值得注意的是，心脏外科术后孤立性少尿会增加GFR持续下降的风险。在重症监护室（ICU）以外，尿量监测都不甚精确或准确（在ICU环境中甚至可能也不够准确）。单纯少尿定义了ICU中超过三分之一的AKI病例，其中包括10%的3期AKI患者。有趣的是，仅由尿量定义的3期AKI比仅由血清肌酐定义的3期AKI院内死亡率更高（前者为17.7%，后者为11.6%）。对于重症儿科患者，当以少尿（尿量少于0.5mL/kg/h）6小时为标准，血清肌酐水平变化定义的AKI会使67.2%的AKI患者漏诊。目前尚不清楚少尿对ICU外AKI分类的价值几何。目前少尿和肌酐变化是AKI诊断的标准，但它们都是肾功能不全非常不完善的诊断标志物，但它们被用来定义少尿和肌酐，并作为评估AKI潜在新功能受损标志的准确性、价值和有效性的基准。最新的AKI诊断和分期标准需要纠正这种历史的偏见。

肾功能储备

当肾脏滤过需求增加时（如蛋白质负荷增加），健康个体具有肾小球滤过的储备能力，即肾功能储备（RFR）。RFR丧失可能先于功能丧失，是评估肾功能不全的另一种方法（图2）。年已有RFR的标准化量化评估方法，即以刺激后的GFR与基线GFR的差值来表示。对于基线GFR相同的患者，RFR可能会将AKI风险较高的患者（低RFR）与风险较低的患者（高RFR）区分开来。例如衰老、高血压或AKI可能会逐渐侵蚀RFR，直到静息GFR和应激GFR趋于一致（图2）。在此之前，GFR可能都在基线水平上保持正常，血清肌酐水平也可能会在正常范围内。自此，肾单位质量的任何进一步减少都将导致GFR的逐渐下降。

图2静息和应激状态下肾小球功能及其与血清肌酐的关系

上图显示了肾小球滤过率（GFR）与血清肌酐（SCr）水平和肾损害及肾功能不全之间的关系。在应激和/或损害发生时，正常肾单位（%）的静息GFR增加。应激性GFR和静息性GFR之间的差值即肾功能储备（RFR）。肾单位减少的肾损害只要RFR正常，可能不会表现为静息性GFR的减少（和Scr的上升）。但是，肾单位进行性丢失也会逐渐降低RFR。一旦RFR丢失，肾单位的进一步丢失也会降低静息GFR。一旦总肾单位的丢失大于50%，血肌酐就会逐渐上升。

重要的是，当肾单位质量受损大于等于50%时，GFR的下降才会转化为血清肌酐的增加。一种伤害影响肾脏略过可能会轻度侵蚀RFR，而不会导致基线GFR的降低，这是由于尚完整的肾单位具有代偿功能所致。因此，除非进行检测，否则RFR的丧失悄无声息，GFR的丧失也难以被发现，直到肾单位质量受到明显损害。因此，对于许多患者，功能丧失和损害可能仍然是亚临床的。如果在有AKI风险的患者中常规进行RFR评估，就有可能识别这种隐藏的功能损失，这和使用心脏应激试验来识别有心肌梗死风险患者的方法类似。术前测量RFR进行AKI风险分层，有望指导手术时机或类型、药物选择和围手术期监测方法的选择。

肾损害

肾脏损害（damage）可能不总是导致肾功能指标的异常，应独立于功能标准进行评估。在此我们考虑了三种可能表明AKI患者肾损害存在的证据：在活检样本或死亡后检查中检测到的组织病理学变化；在缺乏已知的可降低肾功能因素（如接触影响GFR的药物）的前提下，功能持续丧失；以死亡为评价终点时，存在死亡、透析和持续肾功能不全的三要素组合（即严重肾脏不良事件，MAKEs）。在缺乏检测肾脏损害的金标准方法的情况下，这些参数的敏感性和/或特异性可能无法确定。此外，如果金标准是组织学，则需要对照数据来确认可以识别的细微变化。例如，在死亡后样本中急性肾小管坏死的存在可能不明确，组织学变化的分级在不同的观察者之间可能不一致。此外，获取肾活检样本并不总是可行的，尤其是重症患者。持续超过90天的肾功能不全通常被认为是不可逆的，因此等同于肾损害。然而，肾功能不全患者可能还不到90天就已经死亡，这些患者需要更早的时间点来评估功能。

图3肾损害和肾功能不全的类型及后果

应激和/或损害的持续时间和严重程度决定了肾损害和肾功能不全相关的病理发现，包括分子、结构和功能变化等。在应激状态下，肾小球滤过可能会增加。存在肾单位损害（包括足细胞丢失）将导致肾功能储备（RFR）的丧失和肾小球滤过率（GFR）的降低。在肾小管中，应激生物标志物的早期表达可能先于上皮的损害，从而影响肾小管的重吸收功能。急性肾损伤（AKI）或急性肾脏病（AKD）患者的肾单位丢失及后续进展为慢性肾脏疾病（CKD）可能是由于严重和/或持续的损害加剧了肾损害，也可能是存在导致肾小球硬化和/或纤维化的非适应修复有关。

肾损害的表现多样（图3）。例如，尿液中白蛋白或红细胞的存在提示肾小球损伤，常用于CKD的分类。AKI患者可观察到肾小管-间质纤维化，但在AKI早期可能并不存在。肾小管细胞的空泡化和去分化在AKI动物模型和AKI患者的肾活检样本中很常见，但这些变化是否代表损害仍不清楚。肾小管细胞凋亡或坏死是肾损害的明确表现，但不太常见。重要的是，肾小管是AKI的主要损害部位，因此，评估GFR作为AKI诊断及严重程度的标准可能是不合适的。肾小管-肾小球反馈（球管反馈）将GFR与肾小管功能联系起来，目前已有人提出直接评估肾小管功能（如通过速尿应激试验检测），但尚未在临床实践中常规进行。

亚临床肾损害

不损害GFR的肾损害（damage）不会导致血清肌酐（或其他与肾脏滤过相关的功能指标）的变化，也可能不会影响尿量。这种程度的损害被称为“亚临床”损害，因为它低于临床的检测阈值。然而，随着损害生物标志物的使用，这个术语的含义也开始发生变化。例如，白蛋白在某些形式的CKD中被用作肾损害标记物，在CKD的定义和分期以白蛋白尿或UACR表示。因此，在CKD中，一种不是GFR（功能）衡量指标的尿生物标志物被用来辅助疾病的定义和分期。然而，尽管一致的证据表明，某些尿生物标志物与AKI的发生风险相关（与尿白蛋白和CKD严重程度相关类似），但目前没有尿生物标志物用于AKI的分期或定义。值得注意的是，尿白蛋白和UACR也被用作AKI的损害标志物。

图4肾脏疾病的标志物和特征

基线水平正常的肾功能储备（RFR）、血肌酐（Scr，用于计算估计肾小球滤过率eGFR）和蛋白尿水平可作为肾脏健康的指标。存在RFR降低、肾脏结构损害或慢性肾脏病（CKD）的肾脏比正常肾脏更容易发生急性肾损伤（AKI），但无论肾脏基线状况如何，急性肾脏应激和/或急性肾脏损害都可能导致亚临床AKI。亚临床AKI可能只有通过应激和/或损害生物标志物的表达才能被检测到。亚临床AKI可能会在没有后遗症的情况下解决（左下），或者通过临床领域的进展来解决，也可发展为急性肾脏病（AKD）或最终进展至为CKD（右下）。新的证据表明，亚临床AKI也可能导致CKD，临床AKI也可能明显恢复，从而可能会掩盖RFR的持续丢失。右图中AKI的分期反映了急性疾病质量倡议（ADQI）的最新共识工作。在1S期（亚临床），肾损害标记物呈阳性，但功能未受损。在1A、2A和3A阶段，损害标记物是阴性的，但存在无肾损害证据的肾功能改变。而在1B、2B和3B阶段，除了功能改变外，损害标记物也是阳性的。这些阶段的标记物尚未定义，但存在多种潜在标记物（表1）。

多种因素决定了肾损害与肾功能不全有关，这些因素通常与损害的性质或患者的易感性有关，它不仅包括了基线肾功能（包括RFR），还包括了一些其他因素，如是否存在共患疾病以及可能的基因组成等。一般来说，损害越大，患者越容易出现功能不全。相反，低易感性患者需要更大的损害才能表现出功能不全。在AKI研究领域，肾小管损害标志物包括肾损伤分子1（Kim1；也称为HAVcr1，是近端小管损害的标志）和嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL，对远端小管更特异）。当这些标记物可以检测到损害时，它不再是“亚临床的”（因为它变得可检测），但它们仍然可能是“亚功能的”，因为这些标记物的存在可能先于功能不全标记物的改变（即肌酐和尿量）（图4）。例如，尿KIM1升高预示着CKD患者在5~6年内出现肾衰竭甚至死亡。此外，KIM1被FDA批准作为临床前研究的肾*性标志物，因为它可以检测非常低水平的药物*性。尿金属蛋白酶抑制剂2（TIMP2）和胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）也已被FDA批准用于临床，它可用于预测1期AKI患者9个月时的肾衰竭或死亡风险，也可预测心脏手术后3个月患者的RFR损失，即使没有AKI证据的患者也是如此。然而，许多刺激都可以诱导TIMP2和IGFBP7的表达，而不会造成损害。例如，营养剥夺或缺氧模拟培养的人肾小管上皮细胞释放TIMP2和IGFBP7而不引起细胞损害。对患者来说，缺血预处理可能是一种亚损害性刺激，可以诱导保护性反应。即使在没有损害的情况下，应激环境下TIMP2和IGFBP7的上调也表明它们可能是应激生物标志物，而不是损害标志物本身，这也就引出了“急性肾脏应激”的概念。某种程度的应激（或持续应激）单独或与功能变化相结合的指标是否可作为有效的损害的标志尚不明确。

功能不全和损害的相互作用

肾功能恶化（KDIGO标准的重点）和肾损害（damage）可能性之间的关系十分复杂。包括容量状态和药物治疗等在内的各种情况都可以降低GFR，但不会造成肾损害。相反，在肾功能不全（dysfunction）达到临床检测极限之前，可能会发生严重的肾损害。当然，肾损害可能与功能丧失平行，50%的功能丧失相当于50%的肾单位丧失，但如此精确的匹配并不常见。然而，在肾功能严重丧失的情况下，肾脏很可能受到损害，尤其是在严重疾病的临床背景下。一项纳入例AKI患者肾活检样本的研究发现，几乎所有符合KDIGO2期或3期AKI标准的患者都有肾损害的活检证据。然而，另一研究发现，只有65%有肾损害活检证据的患者符合AKI标准。尽管该队列不代表一般人群，因为所有患者都有活检的指征（通常是血清肌酐或蛋白尿的逐渐变化），但这一发现也进一步表明，在不符合功能不全标准的情况下，肾脏依然可能会发生损害。

美国国立卫生研究院资助的肾脏精准药物项目联盟已经开始将通常不会进行肾脏活检的AKI（和CKD）患者纳入活检研究。这项研究的早期结果预计在年公布，这将有助于阐明AKI患者的组织学损害程度及其与CKD的关系。最后，血容量纠正且停用可降低GFR的药物后GFR持续下降（如7天）会增加肾损害发生的可能性。

损害的可逆性及其与功能改善的关系

某些类型的肾损害可能是可逆的（失去的肾小管细胞可以被替代），而其他类型的损害可能是永久存在。然而，对于“亚功能”的AKI患者，不能通过改善功能来追踪损伤的可逆性。即使在功能丧失的患者中，功能恢复也可能掩盖未恢复的肾损害，这可能会导致肾脏纤维化并最终导致CKD。例如脓*症小鼠模型（盲肠结扎和穿刺）的组织学上存在明显肾损害，但肾功能在AKI发生24小时内即恢复至基线。有趣的是，升高的NGAL水平也在约24小时前回到基线，但肾纤维化的证据在2周时变得明显。因此，不论是才好用功能标记物还是采用损害标记物，亚临床损害都有可能被遗漏。

一项对名接受择期心脏手术的静息GFR正常的患者进行的研究对每位患者术前进行了口服高蛋白负荷肾脏应激试验，并在3个月后重复进行。主要终点是7天内的急性肾损伤（其中15名患者出现AKI，占13.6%），次要终点包括3个月时GFR和RFR的测量以及尿生物标志物的表达，结果发现，发生AKI患者术前RFR明显更低（P0.），预测AKI的工作特性曲线下面积（AUROC）为0.83（95%可置信区间0.70~0.96）。术前RFRs小于等于15ml/min/1.73m2的患者AKI发生风险增加11.8倍（95%可置信区间4.6~29.9），与RFR值较高者相比，差异有显著性（P0.）。所有患者均表现出正常的3个月静息GFR，中位数为98.6ml/min/1.73m2；四分位范围（IQR）为87.8~.1，但发生AKI患者在90天内RFR明显下降，基线RFR为13.8ml/min/1.73m2（IQR为8.7~24.3），AKI后90天的RFR为为9.1ml/min/1.73m2（IQR为7.1~12.5），比较差异有统计学意义（P0.）；RFR损失与无AKI但有阳性生物标志物（TIMP2和IGFBP7）的患者类似，RFR从基线时的25.9ml/min/1.73m2（IQR为19.4~31.1）到90天时的19.2ml/min/1.73m2（IQR为15.7~22.7））。相比之下，没有AKI且生物标志物阴性的患者没有任何RFR损失。因此，在择期心脏手术患者中，术前RFR是急性心肌梗死的有力预测因素，急性心肌梗死的发生与90天RFR损失相关。

即使没有AKI的发生，升高的尿TIMP2和IGFBP7也明确提示RFR损失。因此，不仅“临床”AKI患者失去了RFR，“亚临床”AKI患者也失去了RFR。在某种程度上，3个月时RFR的丧失反映了功能的永久丧失。上述研究确立了肾脏应激和不可逆损害之间的关系。另一项研究报告发现，升高的尿TIMP2和IGFBP7水平仅在至少存在1期AKI时才可预测不可逆性损害。然而，在该研究中，不可逆损害定义为9个月时透析治疗或死亡，这两种结果的损害阈值预计高于3个月时RFR的损失阈值。因此，以应激生物标记物的升高为标志的肾脏应激可能导致AKI，该AKI虽然不能在临床上检测到，但依然会导致不可逆的损害，这种损害只能通过测量RFR和/或可能通过直接组织学检查来检测（图4）。

重要的是，损伤后过程似乎也决定了长期的预后。损伤的肾小管可能会重新上皮化并恢复其功能，或者它们可能会经历所谓的适应性不良修复过程，从而导致纤维化。如促纤维化基因表达和毛细血管稀疏等适应性不良修复的标志可能在AKI后出现，这预示着患者将进展为CKD。

（待续）